INTRODUÇÃO

As medicações injetáveis, independente das vias de aplicação utilizadas, para que apresentem seu efeito terapêutico, dependem da absorção e concentração da droga no plasma, isto é, da farmacocinética. Desse modo, o efeito terapêutico está mais relacionado com a concentração plasmática do que propriamente com a dose administrada. Portanto, devemos levar sempre em conta quando analisamos medicamentos com princípios ativos iguais, similares ou diferentes, a biodisponibilidade das mesmas no organismo animal, ou seja, a quantidade intacta da droga que chega no sangue.

A biodisponibilidade das drogas e conseqüentemente a sua ação terapêutica, dependem de vários fatores, como dosagem, características físico-químicas do princípio ativo, da via de aplicação, etc. Como temos que escolher sempre uma via de aplicação e levando-se em conta que estaremos medicando bovinos, deveremos sempre pensar na facilidade de aplicação relacionada à praticidade do manejo e quantidade de animais que serão medicados. Portanto, dependendo do medicamento, deveremos usar na maioria dos casos as vias subcutânea (SC) e/ou intramuscular (IM) em bovinos.

Com o objetivo de oferecer ao produtor, maior flexibilidade e praticidade na opção da via de aplicação de TM/LA em bovinos, foram realizados nos EUA quatro estudos comparando-se os parâmetros farmacocinéticos área sob a curva (ASC), tempo para atingir o pico (Tmáx), pico de concentração máxima (Cmáx), e tempo de vida média plasmática da oxitetraciclina (T1/2), após aplicações SC e IM.

MATERIAIS E MÉTODOS

Local do estudo
Os estudos foram realizados no centro de pesquisas da Pfizer em Terre Haute, Indiana, USA.

Procedimentos

Estudo 1:
Foram utilizados 30 animais, machos não castrados, com peso médio 148,8 kg e 4 meses de idade, da raça Holandês. Os animais receberam TM/LA em dose única sendo 15 animais tratados pela via SC na tábua do pescoço e 15 animais tratados pela via IM na coxa, na dosagem de 20 mg/kg de peso dividida em dois locais de aplicação.

Estudo 2:
Foram utilizados 10 animais, machos não castrados, com peso médio 165,3 kg e 4 a 5 meses de idade, cruzados Hereford/Angus/Charolês. Os animais receberam TM/LA em dose única sendo 5 animais tratados pela via SC e 5 animais tratados pela via IM, na dosagem de 20 mg/kg de peso dividida em dois locais de aplicação.

Estudo 3:
Foram utilizados 6 animais, machos castrados, com peso médio 317,5 kg e 10 meses de idade, cruzados. Os animais receberam TM/LA em dose única sendo 3 animais tratados pela via SC na tábua do pescoço e 3 animais tratados pela via IM na coxa, na dosagem de 20 mg/kg de peso dividida em dois locais de aplicação.
Nos três estudos, foram coletadas amostras de sangue da veia jugular a 0 (antes da medicação), 4, 24, 48, 72 e 96 horas após medicação. O plasma foi separado por centrifugação e analisado por teste padrão de placa microbiológica (LOD = 0,150 mcg/mL) para oxitetraciclina.

Estudo 4:
Foram utilizados 12 animais cruzados. Os animais receberam TM/LA em dose única sendo 6 animais tratados pela via SC no lado esquerdo da tábua do pescoço e 6 animais tratados pela via IM no lado esquerdo da tábua do pescoço, na dosagem de 20 mg/kg de peso.
Neste estudo, foram coletadas amostras de sangue da veia jugular a 0 (antes da medicação), 0.5, l, 2, 4, 8, 12, 24, 48, 72, 96, 120, 144 e 168 horas após medicação. O plasma foi separado por centrifugação e analisado por teste padrão de placa microbiológica (LOD = 0,150 mcg/mL) para oxitetraciclina.
Estudo 5: Depleção de resíduo e tolerância nos tecidos.

Foram utilizados 24 animais cruzados, 12 machos e 12 fêmeas com 253 kg de peso médio. Os animais receberam TM/LA em dose única pela via SC, em três locais diferentes da tábua do pescoço (1 lado direito e 2 lado esquerdo), na dosagem de 20 mg/kg de peso e foram divididos em 6 grupos com 2 machos e 2 fêmeas cada. Dois outros animais foram usados como grupo controle que receberam solução salina estéril.
Os 24 animais dos 6 grupos tratados com TM/LA pela via SC foram sacrificados aos 4, 10, 16, 22, 28 e 35 dias após tratamento. Amostras de tecidos (músculo, fígado, rim, gordura e dos três locais das injeções) foram coletadas e analisadas para oxitetraciclina, usando-se um procedimento válido de análise microbiológica.

RESULTADOS

Para o estudo 1, os intervalos de segurança de 90% para o grupo SC ficaram completamente contidos na variação aceitável de 80-120% para ASC0-96 e Cmáx indicando a bioequivalência das duas vias de administração (Tabela 1).
Tabela 1: Média dos parâmetros farmacocinéticos e intervalos de segurança para oxitetraciclina no plasma após administração de dosagem única IM ou SC (20 mg/kg) de TM/LA em bovinos.

a,b Médias com letras diferentes entre as vias de aplicação são estatisticamente diferentes (P<=0,05).

Para o estudo 2, os resultados para todos os parâmetros analisados não foram estatisticamente diferentes indicando portanto que as duas vias de aplicação são bioequivalentes (Tabela 2).

Tabela 2: Média dos parâmetros farmacocinéticos e intervalos de segurança para oxitetraciclina no plasma após administração de dosagem única IM ou SC (20 mg/kg) de TM/LA em bovinos.

Os resultados para o estudo 3 indicaram que as médias foram estatisticamente diferentes somente para T1/2. Os intervalos de segurança de 90% estavam completamente contidos na variação aceitável de 80-120% para ASC0-96 e Cmáx indicando a bioequivalência das duas vias de administração (Tabela 3). Isto significa que a quantidade de oxitetraciclina intacta a atingir a circulação foi a mesma para as duas vias, variando apenas o tempo de absorção e conseqüentemente o tempo para atingir o pico.

Tabela 3: Média dos parâmetros farmacocinéticos e intervalos de segurança para oxitetraciclina no plasma após administração de dosagem única IM ou SC (20 mg/kg) de TM/LA em bovinos.

a,b Médias com letras diferentes entre as vias de aplicação são estatisticamente diferentes (P<=0,05).
Para os resultados médios dos três estudos reunidos, embora sejam observadas diferenças nas médias de T1/2 e Tmáx os parâmetros mais importantes como ASC0-96 e Cmáx não apresentaram diferenças estatísticas entres as médias para as vias IM e SC. Os intervalos de segurança para o grupo SC estão completamente contidos na variação de aceitação de 80-120% do grupo IM. Estas análises reunidas apóiam a bioequivalência das vias IM e SC de administração para TM/LA (Tabela 4).

Tabela 4: Média dos parâmetros farmacocinéticos e intervalos de segurança para oxitetraciclina no plasma após administração de dosagem única IM ou SC (20 mg/kg) de TM/LA em bovinos.

a,b Médias com letras diferentes entre as vias de aplicação são estatisticamente diferentes (P<=0,05).
Os resultados do estudo 4 são mostrados na Tabela 5 e Figura 1. Para ASC, as médias não foram significativamente diferentes e o intervalo de segurança de 90% (baseado na diferença da média da TM/LA via SC menos a média da TM/LA via IM) estava completamente contido na variação aceitável de ± 20%. Para Cmáx , foram observadas diferenças significativas para os valores médios e o limite mais baixo de segurança ficou fora da variação aceitável de ± 20%. As duas vias foram estatisticamente equivalentes em termos de extensão de biodispomhilidade da droga (ASC), mas não foram equivalentes em termos do índice de absorção da droga (Cmáx e Tmáx).

Tabela 5: Média dos parâmetros farmacocinéticos e intervalos de segurança para oxitetraciclina no plasma após administração de dosagem única IM ou SC (20 mg/kg) de TM/LA em bovinos.

a,b Médias com letras diferentes entre as vias de aplicação são estatisticamente diferentes (P<=0,05).

Os resultados do estudo de resíduos (estudo 5) podem ser vistos na Tabela 6. Todos os resíduos nos tecidos comestíveis (excluindo os locais de injeção)
diminuem para menos do que suas respectivas tolerâncias no dia 4 após administração da droga. Resíduos no local da injeção caíram para menos de 20 ppm de tolerância no dia 28. Um período de retirada de 28 dias foi determinado pelo Centro de Medicina Veterinária dos EUA (CVM) após aprovação da TM/LA quando administrada por injeção IM. Portanto, pelos dados apresentados na Tabela 6, o período de 28 dias pré-abate também pode ser aplicado ao uso da via SC.

Tabela 6: Média de resíduos de oxitetraciclina nos tecidos de bovinos tratados com uma única injeção SC de TM/LA na dosagem de 20 mg/kg em bovinos.

a Nd = não detectado; <0,075 indica que o valor era <LOQ para determinado tecido.
b T1 = grupo controle (dosado com solução salina estéril).
c Fonte de atividade detectável em amostra de rim controle era desconhecida, mas com base em informação subseqüente de estudos de estabilidade, não foi ocasionada por contaminação de OTC.
d Um único valor anômalo foi deletado do cálculo da média.

CONCLUSÃO
As vias de administração SC e IM para TM/LA em bovinos são bioequivalentes. Isto significa que ambas as vias de aplicação liberam a mesma quantidade de oxitetraciclina no sangue, apesar da via SC apresentar um perfil de absorção mais lento do que a via IM.
Concluindo, a TM/LA apresenta o mesmo potencial de cura quando administrado tanto pela via IM como pela via SC, agora com maior praticidade de manejo.